由于这类肝炎病情重，病因不明，在全国投入大量医疗资源对Covid-19严防死守的情况下，其值得我国疾控人员和医生警惕。我国缺乏腺病毒相关肝炎数据，因此无法判断腺病毒相关肝炎病例存在与否。在5月4日举行的北大-圣湘“病因不明儿童急性重型肝炎”专题研讨会上，包括庄辉、王福生院士在内的我国肝病、传染病和儿科领域二十余位专家讨论了该病的流行病学、病原学、检测等内容。

　　我们综合相关论文及世界卫生组织文件，并参考专家发言整理成下文。我们在此感谢与会专家北京儿童医院谢正德教授的审阅。

　　儿童病因不明急性重型肝炎的概念在持续演变。从2022年4月14日Marsh等首次在EuroSurveill撰文介绍其病例[1]，到4月23日世界卫生组织（WHO）更新可疑病例定义，并取消确诊病例概念，该疾病定义已经历四个版本。

　　目前，WHO认为可疑病例指2021年10月1日之后发病、AST或ALT≥500 IU/L、年龄≤16岁的病因不明、非甲—非戊型急性肝炎患者。流行病学相关病例系指2021年10月1日之后发病、同可疑病例有过密切接触的任何年龄非甲—非戊型急性肝炎患者。如果甲型—戊型肝炎病毒血清学检测结果未出，但满足其他标准，可以报告，标记为“分类待定”[2]。

　　目前已有19个国家（欧洲14个、北美洲1个、亚洲4个）报告儿童病因不明急性重型肝炎病例，其中英国病例数量最多，达145例，其余国家病例数量均为个位或两位数。病例呈散发，患儿来自不同国家或同一国家的不同地区，未发现与疫情发生相关的旅行史。其中仅有苏格兰的2例患儿曾与其他患儿有接触史。无特征性的药物、毒物、食物和饮水等暴露史，大部分患儿未接种COVID-19疫苗[1-4]。

　　患者的主要症状包括腹痛、呕吐和腹泻、黄疸，大部分患儿无发热。英国报告的病例中，一半以上患儿大便灰白和嗜睡，近三分之一患儿发热，近20%患儿有上呼吸道症状。美国报告的病例中，5/9（55.6%）例患者出现发热，三分之一的儿童在入院前有上呼吸道症状。

　　实验室检查发现肝酶（ALT和AST）水平显著升高，并伴有黄疸。在美国阿拉巴马州的9名患儿中，ALT的范围在603~4696 IU/L之间（中位1724），而AST的范围在447~4000 IU/L之间（中位1963）。7名患者入院时有肝脏肿大，1名患者有脑病，7名患者未经肝移植而康复，2名患儿则在肝移植后康复[1,3-4]。

　　现有的研究证据首先指向腺病毒是其致病微生物。美国的9例患儿体内均检测到腺病毒感染；而其余国家病例中，腺病毒的感染率达45%~77%，而且接受肝移植患儿体内腺病毒DNA水平是未接受肝移植者的12倍。有分型信息的腺病毒毒株均为腺病毒41型[3,4]。这些资料高度提示腺病毒感染为可能的病因。但回顾分析此前国内外关于腺病毒相关性肝炎的文献报告，大部分腺病毒相关性肝炎患者有潜在基础疾病，并处于免疫抑制状态，而且病原亦非腺病毒41型。

　　英国卫生安全局在其技术简报中推测儿童体内可能存在一种辅助因素[3]，使得正常的腺病毒感染更为严重或引发免疫病理损伤。可能的辅助因素包括在COVID-19大流行期间非药物干预措施的广泛采用导致儿童对各种病原体暴露减少，因而对腺病毒易感性升高；其他可能的辅助因素包括曾经或同时感染其他病毒，包括SARS-CoV-2，或暴露于毒素或其他环境因素。此外腺病毒变异株也有可能是根本病因。

　　曾有人考虑儿童病因不明急性重型肝炎可能由SARS-CoV-2感染引起，即可能出现新变异株导致该病。但由于大部分病例的新冠病毒检测为阴性，而且急性肝炎并非COVID-19患儿的常见表现，因此这种可能性不高。此外，考虑到大部分患儿未接种COVID-19疫苗，因此儿童病因不明急性重型肝炎与COVID-19疫苗相关的说法亦站不住脚。

　　新出现的致病微生物也是需要考虑的可能病原。由于RNA病毒演化快，能快速获得跨物种传播能力，而且毒力变化迅速，因此是特别需要考虑的因素。至于毒素、药物或环境因素等致病因素，目前还处于研究阶段。英国曾分析了11例患儿血液、尿液中常见毒性物质，目前未见显著异常者[3]。

　　血液：A-E型肝炎病毒、EBV、CMV和新冠病毒的血清学检测；PCR检测腺病毒、CMV、EBV、肠道病毒、埃可病毒、HSV、HHV-6、HHV-7、HAV、HCV、HEV。

　　咽拭子：PCR检测流感病毒、腺病毒、副流感病毒、鼻病毒、RSV、人类博卡病毒1-3、新冠病毒和肠病毒；A组链球菌培养。

　　大便/直肠拭子：PCR检测诺如病毒、肠道病毒、轮状病毒、星状病毒、札幌病毒、腺病毒和肠道致病菌；弯曲杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、大肠杆菌O157培养。

　　这种新型“儿童病因不明急性重型肝炎”的自然病程如何？据报道，少数急性肝炎患儿迅速进展至终末期肝衰竭，需要紧急肝移植。

　　其余病例怎么治疗？回顾性证据表明，一大部分患儿经过支持治疗，无需特殊治疗即可痊愈。但问题在于，此种临床病程有无反复的可能？亦即当患儿转氨酶降至正常或接近正常水平时，是否意味着病程结束？抑或需要继续监测，以防治可能的病情加重甚至肝功能衰竭？

　　此外，检测到的腺病毒拷贝数与临床病程之间是否关联？对病例的腺病毒分离物进行测序有可能回答这一问题，并阐明腺病毒41型的可能作用。美国CDC曾指出，在检测腺病毒时，使用全血比使用血浆的检测更敏感。

　　我们需要汇总目前受影响国家和其他地区的其他病例，确定病因，以进一步完善控制和预防方案。腺病毒和其他常见感染的常规预防措施包括勤洗手和注意呼吸道卫生[2]。

　　WHO强烈鼓励成员国识别、调查和报告符合病例定义的潜在病例。成员国应通过商定的报告机制收集流行病学和风险因素信息并提交给WHO和伙伴机构。病例之间的任何流行病系可能为追踪疾病来源提供线索。应审查有关病例及其密切接触者的时间和地理信息，以确定潜在的风险因素。

　　WHO建议对血液、尿液、粪便和呼吸道样本以及肝脏活检样本进行检测，并进一步进行病毒特征分析，包括测序。需要彻底调查其他感染性和非感染性原因。

　　目前我国腺病毒感染监测主要在呼吸道腺病毒感染，尚未开展消化道腺病毒感染监测，因此缺乏腺病毒相关肝炎的数据，无法判断腺病毒相关肝炎病例存在与否。

　　开展以临床症状为基础的腺病毒病原学监测，对于可疑病例常规采集鼻咽拭子、血液和粪便标本，必要时进行肝脏活检；

　　标本采集后使用荧光定量PCR对腺病毒进行鉴定，同时还可以开展病毒分离、基因测序等，以鉴别腺病毒亚型和变异；

　　尽快收集相关临床、流行病学和病毒学监测数据以及风险因素等信息，研判腺病毒相关肝炎在我国发生的潜在风险。