脑胶质瘤分为4级，一、二级为低级别脑胶质瘤，三、四级为高级别脑胶质瘤，其中高级别胶质母细胞瘤（四级）占比超过50%，恶性程度最高，预后效果极差。目前对于胶质瘤的治疗，包括手术、放疗、化疗、靶向治疗等手段。具体的治疗，要综合考虑患者的功能状态、对治疗的预期结果以及肿瘤所处的脑区部位、恶性程度级别等多种因素，进行综合考虑判断，从而制定个体化综合治疗方案，本文引您细读最新指南是怎么论述高级别脑胶质瘤的治疗。

　　高级别脑胶质瘤指WHO Ⅲ级和Ⅳ级的胶质瘤。Ⅲ级胶质瘤主要包括间变性星形细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤，Ⅳ级胶质瘤包括胶质母细胞瘤（glioblastomamultiform，GBM）和弥漫性中线M突变型。室管膜瘤和弥漫性中线胶质瘤将在后续单独章节中更新。

　　根据2016版WHO中枢神经系统肿瘤分类标准，高级别脑胶质瘤的整合病理诊断主要包括传统组织病理学分类和分子表型，详见表3-1。

　　WHO Ⅲ级胶质瘤表现为细胞密度增高，核异型性明显，核象增多，Ki-67/MIB-1增殖指数5%~10%；

　　WHO Ⅳ级胶质瘤可见细胞密度增高，明显的核异型、活跃的核活性、明显的微血管增生和/或坏死，Ki-67/MIB-1增殖指数10%。

　　值得注意的是，Ki-67/MIB-1增殖指数只作为肿瘤分级的参考，目前尚无准确的阈值可以用来明确区分肿瘤级别。

　　指具备间变性特征的星形细胞瘤，增生活跃，存在区域性或弥漫性细胞密度增高，可见大量核象，核异型性更为明显，但无微血管增生和/或坏死。

　　较常见，约占80%，伴IDH1或IDH2基因突变，这类肿瘤可进展为IDH突变型GBM。IDH野生型间变性星形细胞瘤无IDH基因突 变，较少见，占20%，这类肿瘤恶性程度高于IDH突变型间变性星形细胞瘤，与IDH野生型GBM相似。

　　指具备间变性特征的少突胶质细胞瘤，包括细胞密度高、细胞异型性明显、核象增多、微血管增生和/或坏死，并以IDH基因突变和1p/19q联合缺失为重要分子特征。

　　是恶性程度最高的星形细胞肿瘤， 由分化差的肿瘤性星形细胞组成，细胞密度高、核异型性明显、核象多见，并见大量病理性核象、明显的微血管增生和/或坏死是诊断的基本要点。IDH野生型GBM无IDH基因突变，占所有GBM的90%。主要见于，男性多发，多为原发性，位于幕上，可累及周围及远处 脑组织。除IDH1、IDH2基因突变以外，推荐检测的分子指标还包括 MGMT启动子区甲基化、EGFRvⅢ重排、TERT启动子区突变（C228T 和C250T）等。检测7号/10号染色体相关基因（MET、PTEN等）及融合 基因（FGFR1-TACC1、FGFR3-TACC3）有助于患者预后的评估及靶向药物的选择。另外，miR-181d对于GBM是一个预后相关的可靠指标，其表达状态可以预测患者对TMZ化疗的敏感性。

　　巨细胞型GBM、胶质肉瘤及上皮样GBM均是IDH野生型GBM的特殊亚型。巨细胞型GBM较为罕见，主要由含怪异形核的细胞及多核巨 细胞组成，偶可见丰富的网状纤维。AURKB表达及TP53突变常见，EGFR基因扩增少见，此亚型患者预后优于其他类型GBM。胶质肉 瘤具有胶质和间叶组织双向分化的特点，常与GBM有关，也可由室管 膜瘤和少突胶质细胞瘤转化而来。主要见于，可原发或继发，预后较差。上皮样GBM含有密集排列的上皮样细胞、部分横纹肌样细胞、 核活跃、微血管增生和/或坏死，BRAF V600E突变率较高 （50%~60%）。好发于小儿及青年人，常见于大脑和间脑，预后差。

　　IDH突变型GBM（WHO Ⅳ级）伴有IDH1或IDH2基因突变，占所有GBM的10%，往往由弥漫性星形细胞瘤或间变性星形细胞瘤发展而来。检测7号染色体/10号染色体相关基因（EGFR、MET和PTEN等）及 融合基因（PTPRZ1-MET）有助于患者预后的评估及靶向药物的选择。

　　高级别脑胶质瘤CT表现为密度不均，以低密度和等密度的混杂密度为多。低密度为肿瘤的坏死或囊变区域。增强表现为明显强化，呈现不规则的环状强化，强化的瘤壁上可见瘤结节。肿瘤可沿着胼胝体向对侧侵袭，强化表现为蝴蝶状，呈现明显的占位效应，肿瘤周围水肿明显（图3-1）。

　　高级别脑胶质瘤的MRI信号明显不均匀，呈混杂T1 /T2 信号影，周边明显指状水肿影；占位征象明显，邻近脑室受压变形，中线结构移位， 脑沟、脑池受压；肿瘤常沿着白质纤维播散。增强扫描呈明显花环状及结节样异常强化影，常有强化伴卒中、坏死及囊变（图3-2）。

　　多模态MRI检查可提供肿瘤的血流动力学、代谢、神经纤维组织受累状况和皮质功能区等信息，对于脑胶质瘤的鉴别诊断、确定手术边界、预后判断、监测治疗效果及明确有无复发等具有重要意义，是形态成像诊断的一个重要补充。多模态MRI检查序列包括DWI、PWI及MRS 等。DWI高信号区域提示细胞密度大，代表高级别病变区；PWI高灌注区域提示血容量增多，多为高级别病变区；MRS中Cho峰和Cho/NAA升高，与肿瘤级别呈正相关，NAA峰降低，出现Lip和/或 Lac峰（图 33）。

　　不同级别脑胶质瘤的PET成像特征各异，目前广泛使用的示踪剂为18 F-氟代脱氧葡萄糖（18 F-FDG），高级别脑胶质瘤代谢活性可接近或高于正常脑灰质。脑胶质瘤代谢成像的肿瘤-本底对比度偏低，而氨基酸肿瘤显像具有较好的组织对比度，因此建议采用氨基酸PET脑显像来评估脑胶质瘤的恶性度级别。11 C-蛋氨酸（11 C-MET） -PET评估准确 性高于MRI，高级别脑胶质瘤的11 C-MET代谢活性通常高于低级别脑胶质瘤，但高/低级别脑胶质瘤间仍存在一定的重叠。必要时建议使用18FFET-PET动态成像分析以提高对脑胶质瘤的影像学分级。另外，PET联 合MRI检查比单独MRI检查更有助于准确界定放疗靶区。

　　患者有颅内压增高或相应的神经定位症状，影像学提示高级别脑胶质瘤时诊断不难。当MRI/CT表现似星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤伴强化时，提示间变性脑胶质瘤的可能性大。而GBM的影像学特征为不规则形周边强化和中央大量坏死，强化外可见水肿。

　　高级别脑胶质瘤治疗后的影像学评估：脑胶质瘤术后24~72h内需复 查MRI（平扫+增强），评估肿瘤切除程度，并以此作为脑胶质瘤术后 基线影像学资料，用于后续比对。脑胶质瘤治疗效果的影像学评估参见RANO标准。

　　高级别脑胶质瘤强烈推荐最大范围安全切除。手术目的包括：缓解由高颅压和压迫引起的症状；降低类固醇药物使用，维持较好的生存状态；降低肿瘤细胞负荷，为辅助放化疗创造条件；延长生存期；获得精确病理诊断。

　　与单纯活检相比，尽可能切除肿瘤是影响高级别脑胶质瘤患者预后的重要因素，但由于高级别脑胶质瘤的浸润特性，实现病理上完全切除肿瘤常较困难。新型手术辅助技术的运用有助于实现高级别脑胶质瘤的最大范围安全切除。肿瘤切除程度是高级别脑胶质瘤的独立预后因素之一，肿瘤全切除可延长术后肿瘤复发时间和患者生存期。

　　推荐应用的手术辅助技术包括常规神经影像导航、功能神经影像导航、术中神经电生理监测技术（例如皮质功能定位和皮质下神经传导束定位）和术中MRI实时影像神经导航。多模态神经导航联合术中皮质及 皮质下定位，可进一步提高手术安全性，保护神经功能，有利于最大范围安全切除。可推荐应用的手术辅助技术还包括荧光引导的显微手术和术中超声实时影像定位。

　　手术是高级别脑胶质瘤的基础治疗，术后放疗等是不可或缺的重要治疗手段，高级别脑胶质瘤患者接受术后放疗可以取得显著的生存获益。

　　高级别脑胶质瘤患者的生存期与放疗开始时间密切相关，术后早期放疗能有效延长患者生存期，强烈推荐术后尽早开始放疗。

　　推荐采用三维适形（3D-CRT）或适形调强技术（IMRT），常规分次，适形放疗技术可提高靶区剂量的覆盖率、适形度及对正常组织的保护，缩小不必要的照射体积，降低晚期并发症的发生率。放疗前图像验证（CBCT或EPID）是放疗质控不可缺少的环节。

　　推荐放疗照射总剂量为54.0~60.0Gy，1.8~2.0Gy/次，分割30~33 次，每日一次，肿瘤体积较大和/或位于重要功能区及WHO Ⅲ级间变性脑胶质瘤，可适当降低照射总剂量。尽管3D-CRT或IMRT能提高靶区适 形度、减少正常组织受量，最大限度地缩小照射体积，能够给予靶区更高的放疗剂量，但提高剂量后的疗效尚未得到证实，不可盲目提高照射总剂量或提高分次剂量。

　　高级别脑胶质瘤的放疗靶区争议至今，其焦点主要是最初的CTV是否需要包括瘤周的水肿区，美国RTOG推荐CTV1需包括瘤周水肿区外2.0cm区域，给予46.0Gy，缩野后CTV2需在GTV外扩2.0cm，剂量增至60.0Gy。2018年NCCN指南推荐MRI T1 增强或T2 /FLAIR异常信号为 GTV，外扩1.0~2.0cm形成WHOⅢ级胶质瘤的CTV，而外扩2.0~2.5cm形 成GBM的CTV。CTV外扩3~5mm形成PTV；而T2 /FLAIR显示的水肿区 建议包括在一程的CTV1中（46.0Gy/23f），二程增量区（14.0Gy/7f）应 仅仅包括残余肿瘤或术后瘤腔外扩2.0cm形成的CTV2。Ⅱ期临床试验证实包括或不包括水肿区在肿瘤控制和生存期上无明显差异，欧洲癌症研究和治疗组织（EuropeanOrganisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）推荐的CTV设定并不强调一定要包括所有瘤周水肿区。

　　靶区勾画原则是在安全的前提下，尽可能保证肿瘤达到60.0Gy的照射剂量，应参考术前与术后MRI，正确区分术后肿瘤残存与术后改变。在临床实践中，医师应根据靶区位置、体积、患者年龄及KPS评分等因素综合考虑，灵活运用以上关于靶区设定的建议，平衡照射剂量、体积与放射性损伤之间的关系。

　　对于间变性星形细胞瘤，推荐进行放疗加TMZ辅助化疗，放疗同步加辅助TMZ化疗，放疗联合PCV化疗，或者参加可行的临床试验。

　　对于具有1p/19q联合缺失的间变性少突胶质细胞瘤，推荐进行放疗和PCV方案化疗，放疗加同步或者辅助TMZ辅助化疗，或者接受可行的临床试验。

　　对于KPS评分60的间变性脑胶质瘤，推荐进行放疗（短程放疗和常规分次放疗），MGMT启动子区甲基化者，建议接受TMZ治疗，也可以采用姑息治疗。

　　对于KPS评分≥60的患者，若存在MGMT启动子区甲基化，推荐进行常规放疗加同步和辅助TMZ化疗，常规放疗加同步和辅助TMZ化疗 加电场治疗，或接受可行的临床试验。对于MGMT启动子区非甲基化和 甲基化情况不明确者，推荐进行放疗同步并辅助TMZ化疗，常规放疗加 同步和辅助TMZ化疗加电场治疗，单纯标准放疗，或接受可行的临床试 验。

　　对于KPS评分60的患者，推荐在短程放疗的基础上，加或者不加同步和辅助TMZ化疗；存在MGMT启动子区甲基化的患者，也可单独采用TMZ化疗，或姑息治疗。

　　强烈推荐新诊断者术后放疗联合TMZ（75mg/m2 ）同步化疗， 并随后6个周期TMZ辅助化疗。在放疗中和放疗后应用TMZ化疗，可以显著延长患者生存期，这一协同作用在MGMT启动子区甲基化患者中更 为明显。

　　对于存在1p/19q联合缺失的间变性脑胶质瘤患者，化疗和放疗更为敏感，推荐放疗联合PCV化疗作为一线治疗方案，目前TMZ对WHO Ⅲ 级肿瘤的治疗初步显示疗效，而且不良反应更少。研究TMZ、放疗、 1p/19q联合缺失三者关系的两项大型随机临床试验正在进行。