概述： 结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种多系统受累的常染色体显性遗传病，皮肤、脑、眼睛、口腔、心脏、肺脏、肾脏、肝脏和骨骼等多部位器官发生良性错构瘤。主要表现为癫痫、智力障碍、皮肤白斑和面部血管纤维瘤等症状；约1/3成年女性患者出现肺部淋巴管肌瘤病（LAM）。

　　病因：TSC的主要分子机制是肿瘤抑制基因TSC2失活突变，少数患者有TSC1失活突变。通常，TSC2基因突变患者的病情比TSC1基因突变重，基因突变的临床外显率几乎达到100％。部分患者检测不到TSC1或TSC2的突变。生理状态下，TSC肿瘤抑制基因TSC1和TSC2的蛋白质复合体抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），mTOR是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。当TSC1或TSC2基因失活后，过度活化的mTOR促进细胞新陈代谢、细胞异常增生，导致TSC的发生。

　　流行病学：TSC是伴有癫痫和自闭症的最常见遗传病。可发生在所有人种和民族，男性和女性的发病率无差异，每6000～10000名新生儿中有1名患有TSC。约2/3的TSC患者没有家族史，1/3患者的父母之一也罹患TSC。如果父母之一诊断为TSC，其子女患病概率是50％。

　　TSC常表现为多系统受累，其发生发展有一定的阶段性。在胎儿/新生儿期可以出现心脏横纹肌瘤，大部分可自发消退；出生后数月就可出现癫痫症状和皮肤症状；随着年龄的增大，出现肾血管平滑肌脂肪瘤和全身其他部位的肿瘤性病变；成年女性肺部容易出现肺部LAM。脑部病变主要包括脑皮质结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤和室管膜下结节等。皮肤病变包括出生后可见的白斑，逐渐生长的面部血管纤维瘤、鲨革斑、甲周纤维瘤及前额斑块等；高达90％的TSC患者有肾脏血管平滑肌脂肪瘤；约50％患者病变累及视网膜，但很少影响视力；约35％女性患者肺部出现LAM；其他如肝脏、胰腺、消化道、骨骼也可以受累，但一般症状较轻。

　　由于TSC患者的症状出现在多个学科，常在多个学科就诊，需要提高诊断意识，使患者避免误诊和漏诊。同时，多学科的合作对TSC患者的管理是非常重要的。TSC的核心受累器官包括神经系统、皮肤、肾脏和肺脏。

　　TSC累及全身多个器官。特征性的影像表现包括：脑室管膜下结节（subependymal nodules，SEN）和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（subependymal giant cell astrocytoma，SEGA），脑皮层发育不良，心脏横纹肌瘤，肺淋巴管肌瘤病，肾血管平滑肌脂肪瘤等。

　　TSC的及时诊断是非常有必要的，因为延误治疗会给患者的预后带来严重不良影响。诊断可始于胚胎期，偶然发现的心脏横纹肌瘤会提示诊断。出生后的皮肤表现，如色素脱失斑常被忽视。癫痫发作可出现于出生后数月。对于父母之一有TSC的新生儿，严密的观察，包括症状和脑电图监测，都是很重要的，需要教会患儿父母分辨新生儿惊厥或癫痫症状的临床特征。

　　TSC患者随着年龄的增长，会出现更多的器官受累，包括肾血管平滑肌脂肪瘤，肺部常有多发结节，成年女性可出现以肺部多发囊性改变为特征的淋巴管肌瘤病。

　　由于TSC具有多系统的临床表现，并在不同年龄阶段出现一些新的临床表现。需要提高诊断意识，不管患者在哪一科就诊，需要及时诊断，并对全身多系统做好全面评估。减少漏诊误诊情况。

　　符合TSC诊断的主要临床特征包括：面部血管纤维瘤、甲周纤维瘤、皮肤色素脱失斑、鲨革斑或多发胶原瘤、多发视网膜结节状错构瘤、脑皮质结构异常、室管膜下结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、心脏横纹肌瘤、肺淋巴管肌瘤病以及肾脏血管平滑肌脂肪瘤。其他重要的临床特征包括：牙釉质多发性小凹、口腔内纤维瘤、肾脏之外的错构瘤、视网膜色素缺失斑、“斑驳状”皮肤改变以及多发肾囊肿。

　　基因检测发现TSC1或TSC2基因的致病性突变即可确诊TSC，约15％的患者无法查到TSC1或TSC2的基因突变。

　　TSC的临床表现较复杂，涉及的鉴别诊断也比较多。常见症状如癫痫就有很多病因，需要与各种原因引起的癫痫相鉴别。淋巴管肌瘤病可以发生在TSC，也可以呈散发的淋巴管肌瘤病。散发的淋巴管肌瘤病没有遗传背景。淋巴管肌瘤病需要与导致肺部囊性病变的其他原因鉴别，如朗格汉斯细胞组织细胞增生症、Birt-Hogg-Dubé综合征、干燥综合征、淋巴细胞间质性肺炎等原因鉴别。

　　如果患者出现癫痫、皮肤改变等多个支持点时，临床诊断就会比较容易。因此，全面的评估是十分重要的。TSC不仅在诊断评估，还是在治疗都需要多学科团队的一起工作。TSC1/TSC2病理性基因突变的确定有助于TSC的诊断。

　　由于TSC1/TSC2基因突变和mTOR过度活化机制的阐明，mTOR成为有效的特异性靶向治疗方法。mTOR包括西罗莫司（sirolimus）和依维莫司（everolimus）。可有效治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤、肺淋巴管肌瘤病、皮肤血管纤维瘤、TSC相关的癫痫和神经精神障碍等。

　　mTOR对控制TSC的病情进展至关重要，尤其对于早期新生儿发病患者，应及时治疗，控制病情发展，减少TSC相关神经精神症状的发生。 mTOR常见的不良反应包括：口腔炎、口腔溃疡、皮肤样皮疹、血脂升高等，在成年女性可导致月经周期和月经量的改变。大部分mTOR相关不良反应为轻至中度，患者耐受性良好。

　　婴儿痉挛症是TSC儿童患者常见的癫痫类型。除mTOR，氨己烯酸（vigabatrin）为γ-氨基丁酸（GABA）的类似物，能不可逆特异性地与GABA氨基转移酶结合，导致脑内GABA浓度增高，从而发挥抗癫痫作用，是TSC抗癫痫的首选药物，如果效果不好，可使用促肾上腺皮质激素（ACTH）或其他抗癫痫药物。其他治疗方法包括生酮饮食疗法、迷走神经刺激法或癫痫外科手术等。

　　可以在皮肤局部使用mTOR，也可以从口服mTOR治疗中受益。其他治疗主要是从美容角度考虑的。

　　mTOR可有效延缓肺功能下降、提高生活质量。伴有淋巴管肌瘤病时容易发生气胸、乳糜胸等并发症，需要给予相应治疗。

　　还可选择mTOR治疗、栓塞和部分手术治疗。在出现血管平滑肌脂肪瘤破裂出血时，可采用介入栓塞治疗。

　　TSC是一种常染色体显性遗传病，有效的干预策略是减少患儿的出生，对有生育需求的高危家庭，推荐基因检测，提供生育咨询，给予产前检查和诊断，达到优生优育的目标。

　　英文名：tuberous sclerosis complex 简称：TSC 别称：Bourneville病、结节性脑硬化、蝴蝶结 科室：神经内科 症状：癫痫，自闭症，智力障碍，皮肤白斑，面部血管纤维瘤等