维得利珠单抗有效诱导和维持UC患者黏膜愈合，安全性好，是重度UC合并机会染患者的有效选择之一。

　　溃疡性结肠炎（UC）是炎症性肠病（IBD）中的一种，其病程漫长、迁延不愈，属于消化系统难治性病种[1]。UC患者常有持续或反复发作的腹泻、粘液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，生命质量受到严重影响[2]。

　　机会染是指通常对正常致病能力有限或无致病能力的微生物，当疾病或治疗因素诱发机体免疫功能低下时，则可致病而引发感染。由于UC可导致患者营养状况下降，而应用糖皮质激素、免疫等也可能抑制患者的免疫力，从而导致UC患者机会感染率显著增加，需要予以关注与重视[3]。

　　当UC合并机会染时，应当如何治疗？让我们透过中南大学湘雅医院殷亚妮医生的病例，看在UC患者的治疗中，如何应对乘虚而入的机会染。

　　主持国家及湖南省自然科学基金青年基金各1项，参与国家自然科学基金3项。共发表SCI论文10余篇。

　　主攻方向为炎症性肠病；胃肠道菌群与疾病的关系，包括幽门螺杆菌、双歧杆菌、及肠菌微生态与肥胖、非酒精性脂肪肝的关系等。

　　6个月前无明显诱因出现粘液脓血便，2-4次/日，不成形黄脓便，偶滴沥鲜血，无里急后重感，有脐周隐痛，便后缓解。无其他不适症状。于当地医院行肠镜，考虑为溃疡性结肠炎（直肠型），予以中药治疗，自觉症状未见好转。后改为以“美沙拉嗪肠溶片 1.2g 每日3次（tid）口服+美沙拉嗪栓1g塞肛”治疗2月，仍觉效果不佳，调整为“柳氮磺吡啶肠溶片 1g 每日4次（qid）”。患者服用半月期间出现头晕，自行停药2天后开始出现发热，最高体温可达40℃，发热5天后全身可见密集红斑丘疹、丘疱疹，颜面部可见弥漫性红斑肿胀。

　　为明确病因，遂至长沙某三甲医院传染科就诊。完善相关检查，全院会诊后考虑药物超敏反应综合征，治疗上予以激素，辅以补蛋白、丙种球蛋白、止痒、补充维生素、护肝、护胃、改善肿胀、抗病毒、抗感染等对症支持治疗。患者住院期间皮疹及发热症状缓慢好转，但粘液脓血便逐渐加重，10-16次/日，伴有腹痛，有较强里急后重感，便后可稍缓解，美沙拉嗪效果不佳，不能控制病情，仍有间断发热。患者为进一步治疗入我院。自起病以来，患者精神睡眠一般，饮食不佳，大便如前所述，小便正常。体重6月内减轻10kg。

　　10年前有“乙肝”病史，已予以抗病毒治疗。“宫外孕”手术史，有输血史（既往宫外孕时输血，具体不详），“柳氮磺吡啶肠溶片”过敏史。无烟酒史。

　　体型偏瘦，浅表淋巴结未及，双肺无特殊，心率89次/分，律齐，无杂音。腹部平坦，腹壁柔软，无压痛及无反跳痛。

　　感染检查：大便艰难梭菌筛查阴性；结核感染T细胞检测（T-spot）阴性；结核菌素试验（PPD）阴性；输血前四项阴性；寄生虫全套阴性；人类疱疹病毒（EBV）DNA定量：7670拷贝/ml；巨细胞病毒（CMV）DNA定量：832拷贝/ml；

　　肠镜检查：循腔进镜至横结肠，见广泛性结肠黏膜充血、水肿，其中20cm以下直肠黏膜病变重，可见黏膜缺失，溃疡形成，面覆白苔，可见自发性出血，20cm以上乙状结肠至横结肠黏膜充血，散在不规则溃疡形成，黏膜面覆血性脓苔，溃疡面覆白苔。诊断为重度溃疡性结肠炎 E3 mayo评分3分（图1）。

　　病理：（乙状结肠活检组织）黏膜慢性活动性炎，黏膜糜烂，腺上皮向下凹陷，可见隐窝脓肿，固有层内可见大量中性粒细胞浸润（图2）。免疫组化未出。

　　腹部CT：1.升结肠、结肠肝曲、横结肠、乙状结肠及直肠肠壁增厚，建议增强扫描及结合肠镜检查。2.右肾小结石（图3）。

　　入院后患者反复大便次数多，腹痛，脓血便，暗红色血便，量约50-100ml/次，多可达10余次/天。予肠内营养，哌拉西拉他唑巴坦抗感染，甲泼尼松28mg 每日1次（qd）抗炎，更昔洛韦抗病毒，美沙拉嗪抗炎，低分子肝素抗凝、辅以护胃、调节肠道菌群、止痛等对症处理，患者依从性差，甲泼尼龙减量稍快，约3-5天减1片。治疗10天后，患者腹泻、便血、腹痛无好转。

　　继续予抗病毒、抗感染，甲泼尼龙治疗，8月8日予英夫利西单抗针0.3g。患者症状稍好转，血便缓解，仍有水样便，偶有鲜血，严重时1-2h/次，间断腹部剧烈疼痛，并再次出现发热，最高体温39.5℃。8月15日复查，CMV DNA低于检测下限，EBV DNA检测14000拷贝/ml；病理免疫组化示，CMV（-），EBV编码的小分子量RNA（EBER）原位杂交+、50个细胞阳。

　　8月19日开始加用丙球10g冲击治疗，大便稍好转，仍反复。自8月25日开始出现发热，体温最高38.9℃，腹痛腹泻较前明显加重，再次出现脓血便，次数最多时20次/晚，8.30日凌晨开始出现上腹部持续剧烈疼痛，伴恶心、呕吐，四肢冰凉。检查血淀粉酶326.5U/L，尿淀粉酶2086.3U/L，脂肪酶447.6U/L，提示新发胰腺炎。

　　复查CT提示（肠管充盈不佳，观察欠清）结肠增厚部分较前减轻，部分较前明显，腹内肠腔内散在稍高密度影，腹膜较前增厚，肠系膜模糊；胰腺较前肿胀、周围间隙不清。考虑胰腺炎，肠道病变加重（图4）。

　　复查肠镜提示镜下表现明显加重（图5）。完善肠镜检查后，患者病情持续加重，开始大量鲜血便，大便中可见脱落坏死的片状黏膜。

　　复查病理提示（乙状结肠）黏膜慢性活动性炎，伴糜烂，可见隐窝破坏，隐窝炎，EBER原位杂交50个细胞阳（图6）。

　　予甲泼尼松80mg qd诱导缓解，胰腺炎症状第二天缓解，未再反复，仍反复血便。9月3日加用维得利珠单抗，患者病情稍好转，仍有血便，9月7日加用他克莫司2mg 每日2次（bid），患者用药后持续血压低，不耐受，且查血药浓度不达标，用药1周后停药，血压较前上升，血便逐渐较前好转。

　　本例患者入院前病情控制不佳，入院检查显示合并CMV和EBV感染。其中CMV感染在初次治疗后缓解，而EBV感染无好转，需及时控制。综合患者情况，选择维得利珠单抗作为本案例治疗选择，最终患者激素用量减少，病情持续好转。

　　UC是一种多因素、多层次且病因未明的慢性非特异性肠道炎症[4]。由于住院时间长、营养不良、外科手术等原因，重度UC患者易发生免疫力受损，合并机会染的风险较高。若不能及时识别和控制机会染，往往对患者预后造成不利影响[5]。因此，临床医生需要高度警惕UC合并机会感染，尤其是病毒感染。

　　本病例中，患者UC为重度，mayo评分12分，且合并CMV和EBV感染。《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》（以下简称《意见》）[6]指出，静脉用糖皮质激素为重度UC的首选治疗方案。《炎症性肠病合并机会染专家共识》[3]指出：发生糖皮质激素抵抗的重度UC患者若合并CMV结肠炎，建议及时给予抗病毒治疗。因此，本病例在应用甲泼尼松激素治疗的同时，给予患者更昔洛韦抗病毒。

　　但是激素不能作为长期的治疗方案，《意见》指出在静脉使用足量激素治疗3天仍然无效时，应转换治疗方案[6]。本病例患者在接受甲泼尼松治疗10天后腹泻、便血、腹痛均无好转，故而给予英夫利西单抗治疗，症状稍好转。

　　一周后复查结果显示，患者CMV感染缓解，但EBV感染无好转。结合相关检查判断患者慢性活动性EBV感染可能性较大。静脉注射丙种球蛋白可以调节免疫、激活补体、直接中和毒素并杀死病毒，对治疗EBV感染有一定的作用[7]，故而对患者给予丙种球蛋白冲击治疗。患者症状稍有缓解，但是病情仍有反复。

　　治疗约1周后，患者病情持续加重，开始大量鲜血便，EBV感染仍未控制，并新发胰腺炎，需要及时转换为安全、有效的方案。近年来，生物制剂已逐步用于中重度UC的治疗。2020年美国胃肠病协会（AGA）《中重度UC临床实践指南》[8]推荐：对于重度UC患者，无论是否联合免疫调节剂，均应尽早使用生物制剂。

　　研究表明，英夫利西单抗有EBV激活的风险[9]，因此不宜在本病例中应用。而维得利珠单抗作为一种肠道选择性生物制剂，于2020年11月在中国上市并获批UC适应证，多项研究证实其具有良好的疗效和安全性。本病例患者也正是在应用维得利珠单抗后，病情得到控制并持续好转。

　　在疗效方面，GEMINI1研究证实，维得利珠单抗可以有效诱导和维持UC患者黏膜愈合，治疗第2周即可实现患者直肠出血和腹泻的实质性改善。在维持治疗阶段，维得利珠单抗黏膜愈合率和临床缓解率均高于安慰剂对照组[10,11]。EVOLVE研究显示，维得利珠单抗治疗中/重度UC患者24个月的临床应答率、临床缓解率和黏膜愈合率均与抗TNF-α治疗相似，且维持治疗时间更久[12]。本病例患者应用维得利珠单抗治疗2次后，病情逐渐好转，并在接受第3次维得利珠单抗治疗后逐渐减少激素剂量，现病情稳定，显示了维得利珠单抗在重度UC中较好的疗效。

　　在安全性方面，维得利珠单抗具有独特的肠道选择机制，使其免疫调节作用仅发生在肠道[13]。有研究显示，长期应用维得利珠单抗治疗中重度UC未增加严重感染或机会染的风险[14]。

　　综上，对于重度UC患者，维得利珠单抗诱导缓解和维持缓解均有明显疗效，且安全性较好。在本病例中，患者合并CMV、EBV等多种机会染，在接受激素及抗病毒、抗感染治疗后仍未见好转，进而选择维得利珠单抗治疗，治疗2次后好转出院，治疗3次后可逐渐减停激素，且目前病情稳定。该治疗过程充分展示了维得利珠单抗是重度UC合并机会染患者的有效选择。

　　[1]张涛,苏晓兰,毛心勇等.溃疡性结肠炎中西医度诊疗策略[J].世界中西医结合杂志,2021,16(05):972-976.

　　[2]中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组,欧阳钦,胡品津等.对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见(2007年，济南)[J].中华消化杂志,2007,27(08):545-550.

　　[3]杨红,冉志华,刘玉兰等.炎症性肠病合并机会染专家共识意见[J].中国实用内科杂志,2017,37(04):303-316.

　　[5]吴东,李玥,王莉瑛等.重度溃疡性结肠炎合并机会染的临床特点分析[J].中国实用内科杂志,2016,36(06):482-484.

　　[13]淮漫修,段晓燕,葛文松.维得利珠单抗治疗中重度溃疡性结肠炎疗效分析[J].郑州大学学报(医学版),2023,58(01):117-120.

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