遗传代谢病发病率低，临床表现不明显，常规实验室检查不特异，故常常被其他疾病“掩盖”，如未及时被发现，容易造成误诊漏诊的风险，导致死致残。本病例是一例被“掩盖“的原发性甲基丙二酸血症。

　　患儿，男性，1岁9月，因呕吐3天，发热伴精神差2天，抽搐半天到外院就诊。当地医院予以灌肠、镇静、抗感染、补液、纠正酸中毒等治疗后，症状无明显改善，因病情危重，遂转入我院进一步治疗。

　　患儿收入我院PICU后，查体有高热（39.4℃）、精神状态差（呼之不应）、间歇性抽搐等症状，其余无明显异常，初步诊断为：1、发热、抽搐原因待查：颅内感染？脑病？热性惊厥？2、代谢性酸中毒。查血气：pH 7.314、pCO2 24.3mmHg、HCO3- 12.5mmol/L、BE -11.4mmol/L，生化总二氧化碳 7.5mmol/L（22-29），提示严重酸中毒。查降钙素原、肝素结合蛋白提示存在感染情况。查脑电图异常。查脑脊液常规、脑脊液生化、自身免疫性脑炎抗体、脑脊液病原微生物检查及脑部CT、MRI均无发现异常。查肠道病毒：通用型（EV）阳性（+），柯萨奇病毒A组16型阳性（+），提示，并修正目前诊断为：1.重症；2.代谢性酸中毒，并继续予以抗感染、纠正酸中毒等对症治疗。复查肠道病毒检查结果转阴后，患儿仍有轻度酸中毒等表现，考虑不排除遗传性代谢性疾病引发难以纠正的酸中毒，遂进行遗传代谢病筛查。遗传代谢病筛查结果提示：游离肉碱(C0) 2.53μmol/L（9-55），丙酰肉碱(C3) 3.27μmol/L (0.35-4.2)，C3/C0 1.29 (0.01-0.2)，C3/C2 0.32 (0.03-0.2)，符合游离肉碱缺乏症，并不排除甲基丙二酸血症。根据遗传代谢病筛查结果加做血尿有机酸分析：血液甲基丙二酸（MMA） 4940μg/L（52.0）、尿液MMA 33.5 （0-1.0），尿液3-羟基丙酸 2.6 （0-1.1），甲基枸橼酸 3.4（0-1）。结合血尿代谢组学检查结果，患儿诊断为甲基丙二酸血症，予以补充左卡尼丁，维生素B12，限制蛋白摄入等治疗后患儿情况好转，转入儿童神经康复科进行康复治疗，并在一周后予以办理出院，嘱咐门诊随访治疗。

　　在病程初期，患儿出现严重酸中毒及以脑部尤为明显的症状，临床医生误以为是脑部疾病引起的抽搐、呕吐及精神状态差，故针对脑部疾病展开检查和治疗，但最后检查结果无特异性阳性指标，治疗效果也欠佳。出现上述症状的原因，是由于患儿体内甲基丙二酸蓄积在脑部（后查脑脊液丙酰肉碱(C3) 0.37μmol/L，甲基丙二酸MMA 1870μg/L），引起脑部代谢功能紊乱。其实只要予以患儿排酸抑酸治疗，上述症状即可改善。

　　在病程前中期，患儿查出感染，临床医生纠正诊断和治疗方案，但在病毒转阴后，患儿体内酸中毒却未被完全纠正。综合分析，本病例中甲基丙二酸是基础病，是诱因。患儿从脱离母体，形成独立代谢个体后，体内的甲基丙二酸开始蓄积，但由于患儿体内的甲基丙二酸形成一种产生与排出的动态平衡，所以患儿在发病前，未表现出临床症状。当患儿感染上，体内的甲基丙二酸动态平衡就被打破，从而引发临床表现“正反馈式”的暴发。如果无法找出背后的真凶，没有“根治”甲基丙二酸血症，即使本次病情好转，日后患儿还会因各种原因导致引起严重酸中毒，没有及时治疗，也会有致死致残的风险。

　　在病程中期，患儿体内酸中毒未被完全纠正。针对这种难治性的酸中毒，临床医生怀疑该患儿是遗传代谢病的可能，故采集患儿的干血片送至检验科进行遗传代谢病筛查。检验结果提示患儿游离肉碱偏低，丙酰肉碱(C3)与游离肉碱(C0)比值出现升高不排除丙酸血症或甲基丙二酸血症的可能，建议建议检测尿液有机酸，并且在补充左卡尼丁后复查遗传代谢病筛查。

　　在病程后期，在予以患儿补充左卡尼丁后并复查遗传代谢病筛查，患儿丙酰肉碱(C3) 37.47μmol/L (0.35-4.2)，结合血尿甲基丙二酸结果，诊断该患儿是甲基丙二酸血症，后续基因分析结果确诊患儿是甲基丙二酸血症cblC型合并同型半胱氨酸（47.99μmol/L）。在继续补充左卡尼丁，同时给予维生素B12和限制蛋白摄入等改善代谢的治疗下，患儿症状有所好转，并从PICU转诊至普通病房继续治疗。

　　患儿因重症收治我院，在临床治疗下，患儿治愈，但仍出现难治性酸中毒的症状。临床医生怀疑患儿存在遗传代谢病的可能，遂送检干血片行遗传代谢病筛查检测。结果发现患儿游离肉碱(C0) 2.53μmol/L（9-55）降低，其他检测指标均无明显异常，这时，检验人员发现该患儿的报告有两个异常点，即丙酰肉碱（C3）与游离肉碱（C0）比值 1.29 (0.01-0.2)，丙酰肉碱（C3）与乙酰肉碱（C2）比值 0.32 (0.03-0.2)异常，考虑患儿体内是否由于游离肉碱缺乏，导致总体脂肪酸肉碱水平下降，造成丙酰肉碱(C3)假阴性的可能。

　　为了证该猜想，检验人员联系管床医生进行沟通，除了开展进一步检查，还建议临床给予患儿补充左卡尼丁后再次复查肉碱谱检测。最后在患儿体内（见图1）及其尿液（见图2）中，均发现甲基丙二酸水平异常升高，并且在补充左卡尼丁后，患儿丙酰肉碱(C3)高达37.47μmol/L (0.35-4.2)，这证实了检验人员的猜想（病程初期游离肉碱被大量消耗，引起总体肉碱水平偏低，导致C3假阴性），随后检验人员与管床医生取得联系，明确该患儿是甲基丙二酸血症，但由于甲基丙二酸血症存在多种分型，且各分型的治疗方案有所差异，所以需要完善基因分析。

　　在本病例中，C3/ C0和C3/ C2是诊断关键，而这类比值指标也是常常被检验人员忽略，如果只看到游离肉碱(C0)降低，其他检测指标均无明显异常，是很容易误导临床患儿是游离肉碱缺乏症。如果把该错误结果审核出去，会误导临床只补充左卡尼丁（左旋肉碱）治疗方向走，耽误患儿病情。

　　甲基丙二酸血症（MMA）是因甲基丙二酰辅酶A变位酶基因缺陷或辅酶维生素B12（钴胺素）代谢缺乏导致支链氨基酸或奇数链脂肪酸代谢过程中，中间产物甲基丙二酰辅酶A无法代谢成琥珀酰辅酶A而产生的旁路代谢产物（见图3）。临床上通过检测遗传代谢病筛查，发现甲基丙二酸患者体内丙酰肉碱（C3），丙酰肉碱（C3）与游离肉碱（C0）比值，丙酰肉碱（C3）与乙酰肉碱（C2）比值升高。但值得注意的是，C3与C3比值的升高也可见于丙酸血症和多种羧化酶缺乏症等，需要检测血尿有机酸进行鉴别。甲基丙二酸患者血液尿液中可检测出高浓度的甲基丙二酸、3羟基丙酸、甲基枸橼酸；丙酸血症患者仅可发现3-羟基丙酸、甲基枸橼酸升高，而甲基丙二酸正常；多种羧化酶缺乏症患者除了甲基丙二酸和甲基枸橼酸升高外，还能发现3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酰肉碱(C5OH)等指标异常。

　　临床上甲基丙二酸血症分为甲基丙二酰辅酶A变位酶基因缺陷（Mut型）和钴胺素代谢障碍（6个类型，分别是cblA、cblB、cblC、cblD、cblF 、cblH）（见图4）。Mut、cblA、cblB、cblH表现为单纯MMA，而cblC(本病例)、cblD、cblF为MMA伴随同型半胱氨酸（HCY）升高，故临床上可通过检测HCY水平，发现部分类型MMA。

　　除上述原发性甲基丙二酸血症，临床上亦可见到因摄入药物、酗酒、患有血液等其他疾病等原因导致的维生素B12缺乏，从而引起继发性甲基丙二酸血症，该类疾病预后相对良好，只要去除病因或有效补充B12即可逆转代谢。

　　本案例是一例容易被漏诊甲基丙二酸血症的案例。患儿的临床症状以脑部症状与酸中毒尤为明显，容易被误诊为脑膜炎等脑部疾病。查出肠道病毒阳性后，临床容易误以为患儿只是简单的重症引发的症状。转愈后仍出现酸中毒症状，仍需排查背后“真凶”。首次质谱筛查结果，单指标结果指向性不明显，需要联合多指标分析才能发现结果异常之处。最后在生化平台、代谢组学平台、基因诊断平台的综合分析下，患儿的病因最终被查出。故在临床诊断工作中，需要度分析，抽丝剥茧，逐个排查，减少误诊漏诊风险；在检验工作中，需要仔细分析每个指标，关联多指标分析，结合多平台分析，为临床诊断工作保驾护航。

　　甲基丙二酸血症在临床上极其容易被漏诊误诊导致患儿致死致残：其一，甲基丙二酸血症临床症状不典型，容易被误诊为其他疾病；其二，常规生化难以检查出甲基丙二酸血症，需要对患者的血液尿液氨基酸谱、肉碱谱、有机酸谱进行质谱分析，因多数检验科不配备质谱检测能力，故容易漏诊；其三，遗传代谢病发病率低，其主要在新生儿期、婴儿期发病，容易忽略其他年龄段发病的患儿；其四，我国新生儿遗传代谢病质谱筛查率低，容易被忽视，难以及早发现，错过治疗时机，导致致死致残，故建议新生儿在出生后一周内、临床收治入院时行遗传代谢病质谱筛查。

　　甲基丙二酸血症是儿童比较常见的遗传代谢性罕见病，临床上主要呈现以下3个特点：1.急性发病时多表现为如严重代谢性酸中毒、高乳酸血症、抽搐、意识障碍等急性代谢紊乱和脑病症状，容易被误诊为严重感染导致的脓毒性休克或脑部感染，贻误救治，因此，对于急诊、PICU、NICU医生来讲，对于此类患儿常规进行遗传代谢性疾病检测非常必要。2.甲基丙二酸血症并不都是在出生后即出现明显症状，往往随着代谢产物的蓄积以及感染、应激等诱因时才会表现代谢危象，因此，新生儿遗传代谢性疾病筛查也非常必要，在检测结果出现可疑时，可以考虑进一步做基因检测，明确是否为维生素B12敏感型甲基丙二酸血症，尽早确诊，尽早干预，尽量避免出现代谢紊乱、脑发育异常等后果。3.该病根据代谢产物蓄积程度及生长发育阶段在各年龄段中的临床表现不尽相同。通常发病年龄越早，急性代谢紊乱和脑病表现越严重。不典型临床表现主要包括消化系统症状如呕吐、喂养困难等以及神经系统症状如小头畸形、智力发育和运动发育迟缓、落后和，还可伴发血液系统、肝脏、肾脏、皮肤和周围神经受累。患者首发症状可为周围神经病变和精神心理异常。因。